NGAL Reference a literatura

Akutní poškození a selhání ledvin: nové biomarkery v časné diagnostice

10 / 11 / 2010 Teplan, V., Trbušek, J. Acute renal injury and acute renal failure: new biomarkers in early diagnostics

 

Akutní poškození a selhání ledvin představují závažný problém současné medicíny. Jjejich úspěšná léčba je úzce spojena s časnou diagnostikou již ve fázi počínajícího rozvoje poškození. Z tohoto hlediska je stanovení nových biomarkerů v moči, především NGAL, významným přínosem, který může výrazně ovlivnit mortalitu i morbiditu nemocných.

Acute renal injury and acute renal failure represent a serious problem of contemporary medicine. Their successful treatment is closely associated with early diagnostics as soon as the beginning stage of damage development. From this perspective the establishment of new biomarkers in urine, especially NGAL, is an important contribution, which can significantly affect mortality and morbidity of patients.

Akutní poškození ledvin: klasifikace podle RIFLE a stadia AKI

V posledních letech byl zaznamenán rychlý růst poznatků v oblasti molekulárněgenetické, který umožnil přesnější určení časných fází tzv. funkčního poškození ledvin ischemického či toxického původu. Účinná léčba již v těchto iniciálních stadiích byla potvrzena v řadě experimentálních modelových situací a začíná se postupně ujímat též v klinické nefrologii. Akutní poškození ledvinné tkáně se vyvíjí hodiny až dny a časnou diagnostikou a účinnou léčbou můžeme tíži poškození významně ovlivnit. Naprostá většina nemocných je nyní hospitalizována na jednotkách intenzívní péče či anesteziologickoresuscitačních odděleních, která umožňují přesnou monitoraci stavu nemocných včetně biochemických parametrů a měření hodinové diurézy. To umožnilo vypracovat nová kritéria pro hodnocení poškození funkce ledvin a místo označení akutní selhání ledvin (ASL) je nově užíván termín „acute kidney injury“ (AKI), akutní poškození ledvin.(1) Vzhledem k obtížnosti přesného měření glomerulární filtrace byly vybrány pro základní laboratorní charakteristiku definující stadia poškození ledvin hodnoty sérového kreatininu a diurézy. Stadia poškození ledvin jsou definová podle RIFLE kritérií a AKI dále podle tíže poškození do 3 stadií.(2) Kritéria RIFLE a stadia akutního poškození ledvin (AKI) podle nové klasifikace jsou v přehledu uvedena v Tab. 1.

Kritéria RIFLE a stadia akutního poškození ledvin

Tab. 1 – Kritéria RIFLE a stadia akutního poškození ledvin (AKI) podle nové klasifikace Autor: Postgraduální medicína

Přepočet na Skr v μmol/l

Přepočet na Skr v μmol/l Autor: Postgraduální medicína

Klíčové je pochopení vzájemné interakce mezi příčinou vedoucí k poškození makroorganismu, tvorbou mediátorů i odpovědí samotné ledvinné tkáně. Ovlivnění tkáňových mediátorů je často limitováno pozdním rozpoznáním poškozujícího procesu i prefixovanou genetickou determinací imunitní odpovědi.(3) Z historického hlediska byl pojem „akutní selhání ledvin“ (ASL) poprvé jednoznačně definován v monografii Homera W. Smitha „The kidney – structure and function in health and disease“, která byla vydána v roce 1951. V tehdejším pojetí bylo akutní selhání ledvin vždy spojeno s anurií, pro kterou doporučovali konzervativní postup: omezení tekutin, bilance elektrolytů, udržení cirkulační stability. Později s rozvojem dialyzačních metod byla upravena léčebná strategie a kontinuální metody umožnily optimální úpravu hydratace. Je známo, že při prerenálním postižení spojeným s hypoperfúzí se odpověď tkáně vyvíjí hodiny až dny, a proto definice ASL zachycuje pouze pozdní stadia. Na základě rozsáhlé diskuse vedené v posledním desetiletí byla vypracována tzv. Vancouverská kritéria a místo pojmu ASL je nově užíván termín „acute kidney injury“ (AKI), tj. akutní poškození ledvin.(4) Ze základní charakteristiky definující stadium poškození jsou považovány hodnoty sérového kreatininu a diurézy.

Tzv. RIFLE kritéria (Risk, Injury, Failure, Loss, Endstage kidney disease) určují podle hodnot zmíněných dvou veličin zařazení do jednotlivých stadií, přičemž první 3 stadia (R, I, F) se dělí na oligurickou a non-oligurickou formu. Při oligurické formě ve stadiu Risk klesá glomerulární filtrace v průběhu 1–7 dní o 25 % či sérový kreatinin stoupne o 50 %. Při oligurické formě AKI klesá výdej moči pod 0,5 ml/kg/h v délce minimálně 6 hodin. Ve stadiu Injury při neoligoanurické formě klesá glomerulární filtrace pod 50 % normální hodnoty či sérový kreatinin se zvýší 2krát. Při oligurické formě AKI klesá diuréza pod 0,5 ml/kg/h minimálně 12 hodin. Ve stadiu Failure při neoligoanurické formě klesá glomerulární filtrace pod 75 % či se sérový kreatinin 3krát zvýší (resp. přesáhne hodnotu 4 mg % při vzestupech větších minimálně o 0,5 mg %).

Při oligoanurické formě je diuréza v tomto stadiu trvale pod 0,5 ml/kg/h a vede k anurii delší než 12 hodin (anurie = celková denní diuréza menší než 100 ml/ den). Poslední stadia jsou společná: Loss znamená ireverzibilní či perzistující AKI delší než 4 týdny a End-stage kidney disease plné ledvinové selhání přesahující 3 měsíce.(5)

Prevalence a incidence akutního poškození (AKI) a selhání ledvin (ASL)

Z hlediska epidemiologického je zřejmé, že změna nomenklatury je spojena se změnou prevalence a incidence AKI, které mnohonásobně narůstá. Zatímco incidence ASL se pohybovala kolem 20– 50 případů/milión obyvatel, při užití AKI činí 100–175 případů/milión obyvatel (při kreatininu > 500 µmol/l) či dokonce 500– 600 případů /milión při sérovém kreatininu ? 300 µmol/l.(6) V britské studii podle staré definice byla incidence ASL kolem 22 případů/milión obyvatel, při nové znamenala 175 případů/milión obyvatel (při kreatininu > 500 µmol/l). V analogické skotské studii bylo podle původní definice ASL 50/milión (počty podle užití RRT) ve srovnání se 102 případy/milión při sérovém kreatininu ? 500 µmol/l či dokonce 620/milión při sérovém kreatininu ? 300 µmol/l. Zvláště výrazné rozdíly se mohou objevit v zemích tropického pásma, kde nejčastější příčinou AKI jsou průjmovitá onemocnění, infekční choroby či biologické nefrotoxiny (jedy hadí, hmyzí, vodních živočichů, rostlin apod.).

Výskyt AKI u hospitalizovaných nemocných činí 5–7 %, až u 20 % z nich se rozvine ASL. Incidence pooperačního AKI mírně klesá, zatímco stoupají počty nemocných s HIV, AKI po transplantaci či kardiální resuscitaci. Multiorgánové poškození, sepse a věk představují nejvýznamnější rizikové faktory z hlediska přežívání nemocných.(2) Změna klasifikace akutního poškození ledvin přináší možnost časnější diagnozy i léčebných opatření. Je zřejmé, že se nejedná o zásadní převratnou změnu, protože podobné pojmy, např. neoligoanurická forma akutního selhání ledvin (s výskytem kolem 30 %), jsou uznávány již delší dobu. Podobně i přechodný vzestup kreatininu a pokles diurézy byly zařazovány k funkční formě akutního selhání ledvin. Je však pravda, že užití uvedených pojmů nemělo přesnou laboratorní definici, nebylo prováděno systematicky a bylo více popisné.(3) Zvláště významné může být užití nové definice AKI ve složitých klinických situacích při rychlé změně oběhových parametrů, při sepsi, dysmetabolismu a léčbě kontinuálními metodami.

V USA je výskyt sepse kolem 750 000 případů/rok s průměrnou mortalitou kolem 30 %. Výskyt AKI u těchto případů je pak 6–17 %. Vyšší výskyt je zachycován u starších nemocných, z nichž 30 % mělo preexistující renální poškození. Výskyt AKI závisí na stadiu sepse či septickém šoku: při septickém šoku s pozitivní hemokulturou činí více než 50 %. Přes úsilí moderních očišťovacích metod je mortalita vysoká, 45–80 %. Vedle kardiorespiračního selhání je mortalita ovlivněna dále věkem, poškozením CNS, jater a hemokoagulačními poruchami. Akutní selhání ledvin bylo většinou definováno takovou formou selhání funkce ledvin, že existence laboratorních a klinických poruch je déle neslučitelná s přežitím nemocných, a tedy je spojeno s nutností dialyzační léčby. V případech časných fází AKI podle RIFLE kritérií mohou být nemocní bez nutnosti dialyzační léčby. Pro statistickou evidenci se nyní již většinou udávají nemocní s AKI, a to s nutností i bez nutnosti dialyzační léčby.

Komplikací při hodnocení přežívání nemocných může být to, že izolované AKI či ASL mají mnohem lepší prognózu než multiorgánové selhání. Ve velké studii u 2216 nemocných hospitalizovaných v Tufts-New England Medical Centre v Bostonu bylo zjištěno významné snížení renálních funkcí u 109 nemocných (5 %) a iatrogenní faktory (léky, sepse) byly přítomny v 55 %; 1 % nemocných potřebovalo dialyzační léčbu. U hospitalizovaných nemocných tvoří téměř 75 % případů těžké formy ASL chirurgičtí nemocní, popáleniny a kómata a při intenzívní péči multiorgánové selhání.(7) Podle statistik EDTA/ERA byl udáván výskyt ASL kolem 140 případů/milión obyvatel/rok, z čehož 50–70 nemocných/milión obyvatel/rok potřebovalo dialyzační léčbu.(8)

U hospitalizovaných nemocných bylo zjištěno významné snížení renálních funkcí v průměru u 5 % pacientů a asi u 20 % z nich se rozvinulo akutní selhání ledvin. Téměř 75 % případů těžké formy ASL bylo zjištěno u chirurgických nemocných, popálenin a traumat, především při multiorgánovém selhání. Podle statistiky EDTA mortalita samotného ASL činila pouhých 8 %, zatímco při multiorgánovém selhání až 70 %. Nejčastější příčiny ASL vyžadující dialyzační léčbu jsou uvedeny v Tab. 2. Tab. 3 zachycuje výskyt ASL u seniorů.

 Příčiny ASL

Tab. 2 – Příčiny ASL vyžadující dialyzační léčbu v nemocniční léčbě Autor: Postgraduální medicína

Výskyt ASL u seniorů

Tab. 3 – Výskyt ASL u seniorů (v procentech) Autor: Postgraduální medicína

Biomarkery u akutního poškození ledvin

V současné klinické praxi se diagnóza AKI nejčastěji stanovuje měřením sérové koncentrace kreatininu. Při akutních změnách funkce ledvin však není hodnota kreatininu spolehlivým ukazatelem. Za prvé, koncentrace kreatininu v séru může kolísat v širokém rozmezí v závislosti na věku, pohlaví, svalové hmotě, metabolismu svalů, užívaných lécích a na stavu hydratace. Za druhé, při akutních změnách glomerulární filtrace neodráží koncentrace kreatininu v séru – až do dosažení ustáleného stavu – přesně funkci ledvin. To může trvat i několik dní. Studie u zvířat přitom prokázaly, že rozvoji AKI lze často zabránit nebo jej lze léčit, je třeba zasáhnout velmi časně po vyvolávajícím podnětu, dlouho předtím, než se vůbec začne koncentrace kreatininu v séru zvyšovat.(9)

Intenzívní výzkum v této oblasti byl vyvolán snahou zlepšit časnou diagnostiku AKI. Klasické biomarkery v moči, jako jsou válce a frakční exkrece sodíku, nejsou dostatečně citlivé a jsou také nespecifické pro časné rozpoznání AKI. Jiné tradiční biomarkery v moči, například filtrované vysokomolekulární bílkoviny a bílkoviny nebo enzymy v tubulech, také plně nevyhovují pro nízkou specificitu a vysokou cenu standardizovaných metod stanovení. Nejperspektivnějším časným biomarkerem AKI se v současné době jeví neutrofilní lipokalin asociovaný s gelatinázou (NGAL) (Neutrophil gelatinase-asscociated lipocalin; neutrofilní s gelatinázou asociovaný lipokalin; syn. lipocalin-2, siderocalin; viz Obr.) Pomocí mikročipové analýzy byl ve zvířecích modelech identifikován neutrofilní lipokalin asociovaný s gelatinázou (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL) jako jeden z nejčasněji indukovaných genů a proteinů v ledvinách po ischemickém nebo nefrotoxickém poškození. Protein NGAL se krátce po AKI snadno zjišťoval v krvi a v moči. V průřezové studii vykazovali dospělí s prokázaným AKI (definovaným jako zdvojnásobení sérové koncentrace kreatininu v období kratším než pět dnů) více než desetinásobný vzestup sérové koncentrace NGAL a více než stonásobný vzestup koncentrace NGAL v moči oproti kontrolním osobám.

Model molekuly NGAL

Obr. – Model molekuly NGAL Autor: Postgraduální medicína

NGAL je členem lipokalinové rodiny proteinů o molekulové hmotnosti 25 kD. Byl objeven na začátku 90. let dvacátého století, a to ve specifických granulích neutrofilů, kde je kovalentně vázán na gelatinázu. Sledovány byly původně jeho bakteriostatické účinky v urogenitálním traktu. NGAL totiž váže cheláty (siderofory), které jsou hlavním zdrojem železa nezbytného pro metabolismus baktérií.(11) Preklinické proteomické studie později prokázaly velmi rychlou aktivaci mRNA a následně vysoké hladiny proteinu brzy po působení patologického (zejména ischemického nebo nefrotoxického) podnětu na ledvinu. NGAL se tak stává jedním z prvních proteinů, jehož koncentrace se po renálním poškození rychle zvyšují zejména v moči, ale i v plazmě.(12, 13) Výsledky těchto studií na zvířecích modelech byly později potvrzeny i u lidí.(12, 14, 15, 16) NGAL je proteáza-rezistentní polypeptid, který je produkován epiteliálními buňkami zejména distálních tubulů nefronu a sekretován do moči nebo se dostává zpět do plazmy.

Je volně filtrovatelný. K jeho zpětné resorpci dochází v proximálních tubulech (prostřednictvím tzv. endocytotických megalinových receptorů) nebo je nakonec vyloučen močí.(14) Vedle již zmiňovaného baktericidního efektu je NGAL z fyziologického hlediska zodpovědný za růst a diferenciaci epitelových buněk ledvinových tubulů. Jak již bylo uvedeno, obrovské množství tohoto proteinu se vytváří a je sekretováno do moči již během velmi krátké doby od patologického podnětu působícího na ledvinový parenchym; uvádí se zhruba během 30–120 minut. Jde tedy doslova o „real-time“ biomarker renálního poškození. Důvodem této jeho rychlé produkce je protektivní a proliferační vliv NGAL na ledvinový epitel, který souvisí s jeho regulační funkcí v homeostáze železa. Na začátku postižení ledviny totiž NGAL vazbou na cheláty železa snižuje poškození buněk a brání jejich apoptóze, později se pak spolu s dalšími růstovými faktory podílí na regeneraci tkáně ledvin, tj. na růstu a diferenciaci epitelových buněk. NGAL se tak zásadně liší od ostatních, běžně používaných markerů ke sledování ledvinových funkcí, které jsou produkovány mnohem později po působení patologického podnětu a odráží tak až funkční poškození ledvin (např. kreatinin, Cystatin-C aj.).(12, 14, 15, 16)

Je třeba si uvědomit, že ačkoliv je NGAL fyziologicky exprimován ve velmi nízkých koncentracích řadou lidských tkání (vedle ledvin jsou to např. plíce, tkáně gastrointestinálního traktu aj.), vysokých koncentrací dosahuje tento marker v moči právě poté, co je ledvinový epitel postižen ischemickoreperfúzními, nefrotoxickými nebo i jinými změnami.(12–16) Využití stanovení NGAL v klinické praxi Řada studií potvrzuje, že NGAL detekovaný v moči je časným markerem akutního poškození ledvin a jeho stanovení tak má zásadní význam u pacientů s vysokým rizikem vzniku AKI. Z tohoto pohledu jsou v současné době v centru pozornosti zejména pacienti po závažných chirurgických zákrocích (hlavně po kardiochirurgických výkonech, operacích na velkých cévách nebo po transplantaci ledvin), dále pacienti vystavení nefrotoxickému působení kontrastních látek, aminoglykosidů nebo cytostatik a rovněž pacienti, kteří přicházejí v kritickém stavu na pohotovost a u nichž je třeba zjistit aktuální stav ledvin.(17–22)

Kardiochirurgické výkony s mimotělním oběhem (CPB) patří mezi nejčastější zákroky spojené s následným rozvojem AKI. Řada studií, které sledovaly rozvoj AKI u těchto pacientů (a to dětských i dospělých), potvrdila výrazný nárůst koncentrace NGAL v moči jako indikátoru vzniku akutního poškození ledvin, a to mnohem dříve (až o 48 hodin) ve srovnání s běžně používanými metodami (zejména sérovým kreatininem).(17–19) Vedle ischemického původu AKI se na na jeho incidenci významně podílí rovněž toxicita některých látek. Patří sem např. kontrastní látky používané při angiografii, jež mohou být příčinou kontrastní nefropatie (CIN – Contrast Induced Nephropathy) nebo některá cytostatika (zkoumán je např. nefrotoxický efekt vysokých dávek cisplatiny).

Také v těchto případech byly vysoké koncentrace NGAL v moči detekovány zhruba po 2–3 hodinách od podání toxické látky, na rozdíl od ostatních metod (kreatinin), jejichž zvýšené koncentrace byly detekovány často až v řádu dnů.(20–21) Zajímavou skupinu tvoří pacienti, kteří přicházejí v kritickém stavu na pohotointernavost. Cílem studie bylo určit diagnostickou účinnost stanovení NGAL při detekci AKI v prostředí pohotovosti (tj. u různého spektra pacientů). Výsledky ukázaly, že jediné stanovení NGAL v moči dovoluje odlišit pacienty s AKI od pacientů s jinými komplikacemi a optimalizovat tak jejich péči.(22) NGAL se v současnosti jeví jako opravdu slibný biomarker, který je velmi časným indikátorem akutního renálního poškození a jenž se zásadně liší od ostatních běžně používaných renálních markerů (např. kreatinin nebo cystatin), jejichž zvýšení je až odpovědí na funkční selhání ledvin.

Přes vzrůstající množství informací o NGAL však stále zůstává řada problematických otázek. Např.: Je výhodnější stanovovat NGAL v moči nebo v plazmě? Jaký je rozhodovací limit (cut-off) pro AKI? Může koncentrace NGAL v moči přesáhnout hodnoty cut-off i u jiných stavů než u těch, které souvisejí s ledvinami, zejména v případě bakteriální infekce močových cest? Kdy a v jakém časovém intervalu by měl být NGAL měřen? Co se týká rozdílů stanovení NGAL v moči a plazmě, ukazuje se, že pro hodnocení akutních stavů ledvin je výhodnější měřit koncentrace NGAL v moči. Hodnoty NGAL v plazmě totiž mohou být ovlivněny např. některými maligními stavy, infekcemi a zánětlivými stavy, chronickou hypertenzí aj. Z hlediska cut-off pro AKI doporučuje recentní publikovaná metaanalýza hodnotu koncentrace NGAL v moči 150 ng/ ml. Co se týká hodnot NGAL v moči při infekci urogenitálního traktu, je pravdou, že mohou být tyto hodnoty zvýšené, nicméně jsou signifikantně nižší než u AKI. Ohledně časového schématu odběru vzorků pro stanovení NGAL u pacientů s rizikem AKI záleží na etiologii onemocnění, přičemž rozhodující je začátek působení patologického podnětu. Na základě současných poznatků lze říci, že NGAL v moči by měl být stanovován 2–6 hodin od počátku inzultu.(16, 23, 24)

Pro detekci AKI v co nejčasnějším stadiu je velmi důležitá rychlá diagnostika NGAL. V současné době je na trhu k dispozici jediná, plně automatizovaná metoda ke stanovení NGAL, test ARCHITECT Urine NGAL od americké společnosti Abbott Laboratories. Tento vysoce senzitivní test využívá ke kvantitativnímu stanovení NGAL v moči patentovanou chemiluminiscenční technologii Chemiflex, jež umožňuje vydání výsledků stanovení do 36 minut.(25) Protein NGAL byl hodnocen jako biomarker rozvoje AKI i při transplantaci ledviny.(26) Biopsie ledvin provedené jednu hodinu po anastomóze cév vykazovaly statisticky významnou korelaci mezi intenzitou barvení NGAL a opožděným rozvojem funkce štěpu. V prospektivní multicentrické studii koncentrace NGAL ve vzorcích moči získaných v den transplantace odhalily příjemce kadaverózních ledvin, u nichž následně došlo k opožděnému rozvoji funkce štěpu a kteří potřebovali dialýzu (což se pravidelně stávalo o dva až čtyři dny později).

V multicentrické studii hemolyticko-uremického syndromu spojeného s průjmem(27) bylo zjištěno, že pomocí koncentrace NGAL v moči lze předpovídat i závažnost AKI a nutnost zahájení dialyzační léčby. Přibývá i důkazů z prospektivních studií, které naznačují, že koncentrace NGAL v plazmě a v moči jsou predikčním biomarkerem rozvoje AKI po podání kontrastní látky. A konečně pomocí koncentrace NGAL v moči bylo možné předpovědět rozvoj a závažnost AKI v heterogenní prospektivně hodnocené skupině kriticky nemocných pacientů s poškozením ledvin neznámé doby trvání.(28) Ve studii zaměřené na výskyt poškození ledvin při kontrastní nefropatii u dětí po kardiovýkonech byla stejně tak prokázána časná prediktivní hodnota stanovení NGAL s možností časných léčebných opatření.(29) Celkově byla tedy koncentrace NGAL prokázána jako senzitivní a specifický biomarker akutního poškození ledvin různé etiologie, který je obrovským příslibem pro včasnou diagnostiku. Je však zároveň známo, že stanovení koncentrace NGAL může být ovlivněno již přítomným onemocněním ledvin a systémovou infekcí nebo infekcí močových cest. Velmi slibné cílené standardizované metody stanovení koncentrace NGAL v současné době procházejí rozsáhlými klinickými zkouškami.

Další užívané biomarkery Molekula poškození ledvin 1 (KIM-1) Molekula poškození ledvin l (kidney injury molecule-1, KIM-1) je transmembránový protein, který není ve zdravé ledvině exprimován, nicméně v dediferencovaných buňkách proximálního tubulu po ischemickém nebo nefrotoxickém AKI dochází k jeho zvýšené expresi a v moči lze následně snadno detekovat jeho proteolyticky zkrácenou doménu. V průřezové studii bylo pomocí biopsie ledvin zjištěno, že v proximálních tubulech ledvin u pacientů s prokázaným AKI (převážně ischemické etiologie) se výrazně zvýšila tvorba KIM-1 a na základě přítomnosti KIM-1 v moči bylo možné rozlišit ischemické AKI od prerenální azotémie a chronického onemocnění ledvin.(30) Nedávno provedená studie zkoumala vztah mezi KIM-1 a souhrnným hodnoceným parametrem (dialýza nebo úmrtí) u hospitalizovaných pacientů. Hodnota AUC pro koncentraci KIM-1 v moči jako prediktoru dosažení souhrnného hodnoceného parametru činila 0,61. Skóre „Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II“ mělo hodnotu AUC = 0,78.

Tato hodnota se po přidání KIM-1 k modelu zvýšila na 0,80. Celkově tyto výsledky ukazují, že zvýšená koncentrace KIM-1 v moči je u hospitalizovaných pacientů s AKI spojena s negativním výsledným stavem. Protein KIM-1 je tedy také slibným kandidátem pro zařazení do močového „AKI-panelu“. Výhoda KIM-1 spočívá v tom, že je zřejmě specifičtější pro ischemické poškození ledvin a není významně ovlivněn chronickým onemocněním ledvin nebo infekcí močových cest. Může být proto důležitým biomarkerem pro rozlišení mezi jednotlivými podtypy AKI.

Cystatin C Cystatin C je inhibitor cysteinové proteázy, který je tvořen a vylučován do krve poměrně pravidelným tempem všemi jadernými buňkami. Volně prochází glomeruly, je úplně zpětně vstřebáván proximálním tubulem a není secernován. Zjistilo se, že vylučování cystatinu C do moči předpovídá nutnost zahájení náhrady funkce ledvin (renal replacement therapy, RRT) u pacientů s prokázaným AKI již o den dříve, s hodnotou AUC = 0,75. V podmínkách intenzívní péče 50% zvýšení sérové koncentrace cystatinu C předpovědělo rozvoj AKI o jeden den (AUC = 0,97) a o dva dny (AUC = 0,82) dříve, než došlo k vzestupu sérové koncentrace kreatininu. V již dříve publikované studii se však sérová koncentrace cystatinu C neprokázala jako spolehlivější v časné diagnostice AKI v porovnání se sérovou koncentrací kreatininu a pomocí koncentrace cystatinu C nebylo možné předpovědět výsledný klinický stav.(31) Cystatin C by tedy mohl být slibným kandidátem pro zařazení do sérového „AKI-panelu“. V prvé řadě se ale jedná o citlivý ukazatel poklesu glomerulární filtrace, nikoli o ukazatel vlastního poškození ledvin. Výhodou cystatinu C je komerční dostupnost standardizovaných imunonefelo-metrických metod jeho stanovení.

Interleukin 18 Interleukin (IL-18) je prozánětlivý cytokin, který se po akutním poškození ledvin začíná uvolňovat v proximálním tubulu a jeho štěpný produkt se vylučuje do moči. V myším modelu byla koncentrace IL-18 v moči zvýšena při ischemickém AKI. V průřezové studii u lidí byla koncentrace IL-18 v moči výrazně zvýšena u pacientů s prokázaným AKI, ne však u jedinců s infekcí močových cest, s chronickým onemocněním ledvin, s nefrotickým syndromem nebo se selháním ledvin prerenální etiologie.(32) V prospektivní multicentrické studii koncentrace IL-18 ve vzorcích moči odebraných v den transplantace rozpoznala příjemce kadaverózních ledvin, u nichž následně došlo k opožděnému rozvoji funkce štěpu a kteří potřebovali dialyzační léčbu (zpravidla za dva až čtyři dny). Křivka operační charakteristiky pro předpověď opožděného rozvoje funkce štěpu na základě koncentrace IL-18 v moči v den 0 vykazovala v obou studiích AUC = 0,9.

V poslední době se zjistilo, že koncentrace NGAL a IL-18 v moči představují postupně stanovované biomarkery u dětí podstupujících kardiochirurgické výkony. U pacientů, u nichž došlo k rozvoji AKI dva až tři dny po operaci, se NGAL začal vylučovat do moči do dvou hodin po výkonu, přičemž maximální hodnoty dosáhla jeho koncentrace po šesti hodinách; koncentrace IL-18 v moči se zvýšila zhruba po šesti hodinách a maxima dosáhla 12 hodin po operaci. Hodnoty obou markerů – koncentrace NGAL i IL-18 – nezávisle souvisely s trváním AKI. IL-18 je tedy slibným kandidátem pro zařazení do teoretického močového „AKI-panelu“. IL-18 je specifičtější pro ischemické akutní poškození ledvin a jiné formy akutní tubulární nekrózy a jeho koncentrace zřejmě ani není ovlivněna prerenální azotémií, chronickým onemocněním ledvin či infekcí močových cest. IL-18 současně nabízí prognostické informace týkající se závažnosti a mortality již v době stanovení diagnózy AKI.

O autorovi: Prof. MUDr. Vladimír Teplan, DrSc., 2RNDr. Jan Trbušek, Ph. D.

IKEM, Transplantcentrum, Klinika nefrologie, Praha IPVZ, Subkatedra nefrologie, Praha Abbott Laboratories s. r. o., Abbott Diagnostics, Praha

e-mail: vladimir.teplan@ikem.cz

Literatura

  1. CHERTOW, GM., SOROKO, SH., PAGANINI, EP., et al. Mortality after acute renal failure: models for prognostic stratification and risk adjustment. Kidney Int, 2006, 70, p. 1120–1126.
  2. LAMEIRE, N., VAN, BW., VANHOLDER, R. The changing epidemiology of acute renal failure. Nat Clin Pract Nephrol, 2006, 2, p. 364–377.
  3. MEHTA, RL., CHERTOW, GM. Acute renal failure definitions and classification: time for change? J Am Soc Nephrol, 2003, 14, p. 2178–2187.
  4. MEHTA, RL., KELLUM, JA., SHAH, SV., et al. Acute Kidney Injury Network: report of an Initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Critical Care, 2007, 11, R31.
  5. CHERTOW, GM., BURDICK, E., HONOUR, M., et al. Acute kidney injury, mortality, length of stay, and costs in hospitalized patients. J Am Soc Nephrol, 2005, 16, p. 3365–3370.
  6. OSTERMANN, M., CHANG, RW. Acute kidney injury in the intensive care unit according to RIFLE. Crit Care Med, 2007, 35, p. 1837–1843.
  7. TEPLAN, V., a kol. Akutní poškození a selhání ledvin v klinické praxi. Praha : Grada, 2010, 428 s.
  8. Van BIESEN, W., VANHOLDER, R., LAMEIRE, N. Defining acute renal failure: RIFLE and beyond. Clin J Am Soc Nephrol, 2006, 1, p. 1314–1319.
  9. HAN, WK., WAIKAR, SS., JOHNSON, A., et al. Urinary biomarkers in the early diagnosis of acute kidney injury. Kidney Int, 2008, 73, p. 863–869.
  10. MISHRA, J., MORI, K., MA, Q., et al. Amelioration of ischemic acute renal injury by NGAL. J Am Soc Nephrol, 2004, 15, p. 3073–3082.
  11. KJELDSEN, L., JOHNSEN, AH., SENGELOV, H., et al. Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil gelatinase. Biol Chem, 1993, 15, 268, p. 10425–10432.
  12. MISHRA, J., MA, Q., PRADA, A., et al. Identification of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury. J Am Soc Nephrol, 2003, 14, p. 2534–2543.
  13. SUPAVEKIN, S., ZHANG, W., KUCHERLAPATI, R., et al. Differential gene expression following early renal ischemia/reperfusion. Kidney Int, 2003, 63, p. 1714–1724.
  14. MORI, K., LEE, HT., RAPOPORT, D., et al. Endocytic delivery of lipocalin-siderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-reperfusion injury. J Clin Invest, 2005, 115, p. 610–621.
  15. LAVERY, AP., MEINZEN-DERR, JK., ANDERSON, E., et al. Urinary NGAL in premature infants. Pediatr Res, 2008, 64, p. 423– 428.
  16. DEVARAJAN, P. Emerging biomarkers of acute kidney injury. Contrib Nephrol, 2007, 156, p. 203–212.
  17. BENNETT, M., DENT, CL., MA, Q., et al. Urine NGAL predicts severity of acute kidney injury after cardiac surgery: a prospective study. Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3, p. 665– 673.
  18. MISHRA, J., DENT, C., TARABISHI, R., et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet, 2005, 365, p. 1231–1238.
  19. HAASE-FIELITZ, A., BELLOMO, R., DEVARAJAN, P., et al. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery – a prospective cohort study. Crit Care Med, 2009, 37, p. 553–560.
  20. MISHRA, J., MORI, K., MA, Q., et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity. Am J Nephrol, 2004, 4, p. 307–315.
  21. HIRSCH, R., DENT, C., PFRIEM, H., et al. NGAL is an early predictive biomarker of contrast induced nephropathy in children. Pediatr Nephrol, 2007, 22, p. 2089–2095.
  22. NICKOLAS, TL., O’ROURKE, MJ., YANG, J., et al. Sensitivity and specificity of a single emergency department measurement of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin for diagnosing acute kidney injury. Ann Intern Med, 2008, 148, p. 810–819.
  23. HAASE, M., et al. Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis and prognosis in acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis, 2009, 54, p. 1012–1024.
  24. DEVARAJAN, P. Emerging biomarkers for acute kidney injury. Contrib Nephrol, 2007, 156, p. 203–212.
  25. ARCHITECT system, Urine NGAL: Insert. Abbott Laboratories, Chicago, 2009, p. 1–7.
  26. MISHRA, J., MA, Q., KELLY, C., et al. Kidney NGAL is a novel early marker of acute injury following transplantation. Pediatr Nephrol, 2006, 21, p. 856–863.
  27. TRACHTMAN, H., CHRISTEN, E., CANAAN, A., et al. Urinary NGAL in D+HUS: a novel marker of renal injury. Pediatr Nephrol, 2006, 21, p. 989–994.
  28. MISHRA, J., MORI, K., MA, Q., et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a novel early urinary biomarker for cisplatin nephrotoxicity. Am J Nephrol, 2004, 24, p. 307–315.
  29. HIRSCH, R., DENT, C., PFRIEM, H., et al. NGAL is an early predictive biomarker of contrast-induced nephropathy in children. Pediatr Nephrol, 2007, 22, p. 2089–2095.
  30. HAN, WK., BAILLY, V., ABICHANDANI, R., et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int, 2002, 62, p. 237–244.
  31. Herget -Rosenthal , S., Marggraf , G., Husing , J., et al. Early detection of acute renal failure by serum cystatin C. Kidney Int, 2004, 66, p. 1115–1122.
  32. PARIKH, ČR., JÁNI, A., MELNIKOV, VY., et al. Urinary interleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis. Am J Kidney Dis, 2004, 43, p. 405–414.

http://www.zdn.cz/clanek/postgradualni-medicina/akutni-poskozeni-a-selhani-ledvin-nove-biomarkery-v-casne-diagnostice-455570

© 2010, Lab Mark

Webdesign

Giant InteractiveGiant Interactive