NGAL Reference a literatura

Nové markery pro akutní poškození ledvin

27 / 11 / 2010 MUDr. Marian Šenkeřík, Dětská klinika Fakultní nemocnice Hradec Králové, Medical Tribune 28/2010

 

Akutní poškození ledvin (AKI) je definováno jako stav náhlého, často reversibilního poklesu exkrečně-metabolických funkcí ledvin. V těžších formách je pokles glomerulární filtrace spojen s výrazným poklesem diurézy.

Vzhledem k imperativu co nejčasnější diagnostiky AKI se hledá v moči a krvi snadno nalezitelná látka, která by ji umožnila.

Z historického pohledu bylo akutní selhání ledvin (ASL) po traumatech detailně popsáno v průběhu první světové války (Hackradt 1917) a následně v době bitvy o Velkou Británii v průběhu druhé světové války (Bywaters a Beall 1941). V této době se doporučovala konzervativní léčba - omezení tekutin, udržení elektrolytové rovnováhy. Úmrtnost se pohybovala mezi 90 a 100 procenty.

V období války ve Vietnamu došlo k poklesu úmrtnosti díky lepšímu porozumění příčinám selhání ledvin a také díky dostupnosti dialyzačních metod. Mortalita ASL v závislosti na přidružených komorbiditách zůstává od této doby až do dnešních dnů mezi 10 až 80 procenty. Posledním milníkem v historii dysfunkce ledvin je změna nomenklatury a nově zavedený termín "akutní poškození ledvin" (acute kidney injury - AKI). Tyto změny vycházejí z nových poznatků o průběhu poškození a postupném poklesu renálních funkcí.

V roce 2002 byla zformována odborná skupina nefrologů a intenzivistů ADQI (Acute Dialysis Quality Initiave). Výsledkem jejich diskusí bylo vytvoření nového klasifikačního systému renální dysfunkce označovaného akronymem RIFLE (Risk - Injury - Failure - Loss of function - End stage renal disease). Tento systém od roku 2004 proniká do praxe dospělých pacientů a v roce 2007 byla kritéria upravena i pro dětskou populaci pacientů. Nová klasifikace má své praktické dopady na naši každodenní praxi.

Velkou změnou je především podrobná stratifikace narušení funkce ledvin podle její závažnosti. Jednotlivá stadia jsou charakterizována vzestupem kreatininu, resp. poklesem glomerulární filtrace a/nebo poklesem diurézy. Stanovení glomerulární filtrace se stále považuje za "zlatý standard" v diagnóze AKI, přestože je všeobecně známo riziko chyby při vyšetření, neboť koncentrace kreatininu je závislá na věku, pohlaví a především na množství svalové hmoty a tekutinové strategii u nemocných.

Tyto faktory, zvláště v podmínkách intenzivní péče, znesnadňují stanovení AKI v jeho raných fázích. Přijmeme-li princip postupného vývoje poškození ledvinné tkáně, které se vyvíjí hodiny až dny, pak je logická snaha o co nejčasnější diagnostiku a bezodkladné zahájení postupů snižujících rozsah poškození.

V posledních letech probíhá intenzivní výzkum s cílem nalezení snadno stanovitelné látky z krevního odběru nebo ze vzorku moči, která by umožnila časnou diagnózu AKI. V experimentech jsou studovány desítky biomarkerů, podrobněji bych zmínil jen několik nejperspektivnějších.

NGAL

Genetickými metodami byla na modelu ischemických krysích ledvin identifikována bílkovina, jejíž vzestup byl významný již po 30 minutách od insultu (Mishra 2003). Později byl tento protein popsán i u lidí jako bílkovina kovalentně vázaná na gelatinázu v neutrofilech. Byla označena jako NGAL (neutrofil gelatinase associated lipocalin, synonyma: lipocalin-2, siderocalin).

Tato bílkovina o molekulární hmotnosti 25 kDa má několik důležitých fyziologických funkcí. Non-renální funkce zahrnují účast v metabolismu železa, jehož prostřednictvím se podílí na ochraně makroorganismu proti bakteriální infekci, po endocytóze do buněk přes specifické receptory se podílí na intracelulárním metabolismu železa. NGAL byl detekován ve sputu astmatiků, pacientů s plicní rozedmou, u pacientů s akutní bakteriální infekcí - pravděpodobně v důsledku aktivace zánětlivé buněčné odpovědi a aktivovaných epitelií. Renální funkce se v současnosti intenzivně zkoumají a experimentální data svědčí o vlivu NGAL na proliferační a diferenciační procesy progenitorových buňěk ledvinných tubulů. V ischemicko-reperfuzním modelu podání jediné dávky purifikovaného NGAL snížilo azotémii a působilo renoprotektivně.

Vztah AKI a NGAL je námětem řady klinických studií, nejčastěji je sledován po kardiochirurgických výkonech nebo u nemocných v intenzivní péči. V současné době bylo v těchto studiích hodnoceno již více než 3 500 dětských nebo dospělých pacientů.

Prospektivní studie u dětí po kardiochirurgických výkonech potvrzují význam NGAL jako velmi časného prediktivního ukazatele potřeby dialýzy. Močová koncentrace NGAL již dvě hodiny po ukončení operace se senzitivitou i specificitou překračující 70 % předpověděla potřebu eliminačních technik. V jiné studii koncentrace NGAL v moči korelovaly s délkou hospitalizace a mortalitou pacientů.

Zásadní je pozorování, že podle "klasických parametrů renálního selhání" (především sérový kreatinin) by byla diagnóza AKI v obou případech stanovena 3. až 5. den. Predikce potřeby dialyzačních technik byla pozorována i u dětí s hemolyticko-uremickým syndromem, neonatologové zjistili korekci hodnot NGAL s gestačním věkem a porodní hmotností u nedonošených dětí. NGAL jako ukazatel nefrotoxicity byl potvrzen u kontrastní nefropatie u dětí s vrozenou srdeční vadou po angiografických vyšetřeních. Po transplantaci ledvin hodnoty NGAL korelovaly s délkou studené ischémie štěpu a pozdním nástupem jeho funkce. Koncentrace NGAL je možno sledovat v séru i v moči, obě hodnoty jsou využitelné jako prediktory AKI.

Vyšetření NGAL v moči je v současné době považováno za přínosnější, praktičtější a snad i více efektivní. Sérový NGAL by své místo měl u anurických pacientů, kde je ale diagnóza AKI jasná, a navíc v současné době není dostupný komerční set k vyšetření.

Cystatin C

Jde o inhibitor cysteinové proteázy o malé molekulární hmotnosti (13 kDa), díky níž je volně filtrován v glomerulu a následně kompletně reabsorbován a katabolizován v buňkách proximálního tubulu. Koncentraci cystatinu C významně ovlivňuje řada dalších faktorů, např. sepse, kortikoidní terapie, přesto je považován za spolehlivější parametr glomerulární filtrace než koncentrace sérového kreatininu.

Padesátiprocentní zvýšení plazmatické koncentrace cystatinu C o 12 až 24 hodin předchází elevaci kreatininu u kardiochirurgických nemocných. Zajímavou možností je vyšetření koncentrace cystatinu C v moči.

Jeho výskyt v moči je dáván do souvislosti s poškozením proximálního tubulu. Sepse zvyšuje koncentraci cystatinu C v séru i v moči, a znemožňuje tak jeho využitelnost pro diagnózu AKI, ale u neseptických nemocných pacienty s AKI identifikuje spolehlivě. Podle jedné studie byl močový cystatin C shledán nezávislým prediktorem 30denní mortality na jednotce intenzivní péče.

KIM-1

Bílkovina o molekulární hmotnosti 104 kDa je transmembránovým proteinem exprimovaným ve zdravých ledvinách v minimálním množství. V moči je detekována proteolyticky odštěpená extracelulární část molekuly. Na zvířecích modelech byl zjištěn výrazný vzestup syntézy po ischemickém insultu v buňkách proximálního tubulu.

Kromě ischémie ledviny zvyšuje koncentraci této látky v moči také toxické poškození proximálního tubulu - popsán byl efekt cisplatiny, aminoglykosidů. U dětských pacientů bylo zveřejněno jen několik studií o toxicitě a jedna studie u kardiochirurgických pacientů. Ve všech pracích bylo ověřeno, že KIM-1 je využitelný k časné diagnóze AKI a predikuje přechod do stadia selhání ledvin.

IL-18

Jde o proinflamatorní cytokin o molekulární hmotnosti 18 kDa, syntetizovaný systémově. Za zvýšení koncentrace v moči pravděpodobně odpovídá poškození buněk proximálního tubulu. Na myším modelu byla koncentrace v moči zvýšena po ischemickém insultu. U dětí bylo popsáno signifikantní zvýšení močové koncentrace IL-18 za 4 až 6 hodin po kardiochirurgickém výkonu, s maximem za 12 hodin po výkonu, ale senzitivita nedosahuje hodnot NGAL nebo KIM-1.

Zajímavé výsledky přineslo sledování tohoto parametru v kohortě dospělých pacientů v intenzivní péči, u nichž byla zvýšená koncentrace IL-18 horším markerem AKI, ale dobře korelovala s celkovou závažností stavu a mortalitou. Výhodou IL-18 je možnost odlišení AKI od prerenální azotémie, infekce močových cest a chronického onemocnění ledvin.

Pozor na dlouhodobé následky

Diagnóza AKI stojí na pomezí intenzivní péče a nefrologie. V současné době je stále postavena na kritériích sérového kreatininu (ev. glomerulání filtraci) a diuréze. Většina pacientů nemá primárně ledvinné onemocnění a díky moderním způsobům léčby i při progresi nemoci na vlastní selhání ledvin ani nezemře. Přesto je nutné mít tuto problematiku na paměti.

O častém opomíjení této otázky svědčí i zcela recentní práce ze zámoří, kde bylo vyšetřeno 252 dětí, které navštívily emergency oddělení. Všem dětem byla nad rámec běžné péče stanovena RIFLE kritéria. V této skupině bylo nalezeno 18 nemocných, kteří splnili kritéria pro zařazení do I. či II. stadia AKI. Pouze dva nemocní měli akutní pyelonefritidu, u ostatních pacientů nebyla primární diagnóza nefrologická. Všichni tito pacienti byli pro závažnost svých potíží ve skupině přijatých na lůžko, ale pouze jediný měl v parere z emergency uvedenu diagnózu AKI!

Ve snaze stanovit poškození ledvin co nejdříve pronikají do klinické praxe nové biochemické ukazatele, jejichž přínos v rutinní medicíně ukáže teprve čas. Je však jasné, že jde o skupinu pacientů, kterým je třeba věnovat zvýšenou pozornost, neboť je známo, že selhání ledvin je nezávislým prediktorem mortality na intenzivní péči, a až polovina přeživších nemocných může mít dlouhodobé následky v podobě narušení funkce ledvin.

test the usefulness of NGAL levels for predicting a requirement for renal replacement therapy (RRT) in unselected critically ill patients admitted to intensive care.

© 2010, Lab Mark

Webdesign

Giant InteractiveGiant Interactive